U carstvu tretmana raka, antitijelo - konjugirani lijekovima (ADCS) pojavili su se kao obećavajući terapijski pristup. ADCS kombiniraju specifičnost monoklonskih antitijela sa citotoksičnošću malih - molekularskih lijekova, čiji je cilj da dostavim moćnim lijekovima direktno do ćelija raka, a mimizira oštećenje zdravih tkiva. Perptidni veirteri igraju ključnu ulogu u ADC dizajnu, jer povezuju antitijelo i korisnoj opterećenje, a njihova svojstva mogu značajno utjecati na selektivnost i efikasnost ADC-a prema stanicama raka. Kao peptidni veznik za ADC dobavljača, želio bih podijeliti neke uvide na način na koji možemo dizajnirati piptene veze za poboljšanje selektivnosti ADC-a prema stanicama raka.
Razumijevanje uloge vezvača peptida u ADCS-u
PEPTIDE LINKERS poslužuju više funkcija u ADCS-u. Prvo, oni pružaju stabilnu vezu između antitijela i citotoksičnog lijeka, osiguravajući da lijek ostane pričvršćen na antitijelo tokom cirkulacije u krvotoku. Drugo, mogu kontrolirati oslobađanje lijeka na ciljnom mjestu. Pa - dizajnirani peptidni veznik trebao bi biti stabilan u sistemskoj cirkulaciji kako bi se spriječilo prerano droga, što bi moglo dovesti do isključivanja - ciljna toksičnost. Istovremeno, trebalo bi biti cijepljivo pod određenim uvjetima unutar ili u blizini ćelija raka za oslobađanje citotoksičnog korisnog opterećenja.
Projektovanje cijepanih peptidnih veza
Jedna od najčešćih strategija za poboljšanje selektivnosti ADC-ova je dizajnirati cijepljene vezerice peptida. Ovi povezionici se mogu cijepiti enzimima koji su prekomjerni u ćelijama raka ili u mikro inkronarmu tumora.
Enzim - osetljivi veznik
Mnoge ćelije raka prekomjerne suxpress određene protese, poput katepsina. Cathepsini su porodica lizosomalnih proteza koja su uključena u različite stanične procese, uključujući degradaciju proteina i prezentaciju antigena. Perptide veineri koji sadrže specifične nizove aminokiselina koje su prepoznate u katepsini mogu se dizajnirati. Na primjer, VAL - CIT depeptidni niz je dobro - poznati katepsin - osjetljiv veznik. Kada ADC sa Val-om - CIT Linkler ulazi u ćeliju raka i dostiže lizioznu, katepsi mogu da ispaljuju vezu, oslobađajući citotoksični lijek.
Naša kompanija nudiCIT - Val - CIT - Pabc - majka, koji sadrži Val - Cit veze. Spacer PABC (P - AminobenziyloxyCarbonyl) često se koristi u kombinaciji sa venkarom peptida. Nakon cijepanja Val-a - CIT-a - CATEPSINS-a, javljaju se neampalska reakcija na pabc-u, što dovodi do efikasnog oslobađanja citotoksičnog lijeka MMAE (monometil auristatin e). Ovaj dizajn omogućava ciljanu dostavu lijekova u ćelije raka, poboljšavajući selektivnost ADC-a.
PH - Osetljivi veznik
MicroEnvironment tumorskih mikroelektrana često karakterizira niži pH u odnosu na normalna tkiva. PH - osetljivi vezeri za peptide mogu se dizajnirati tako da iskoriste ovu razliku. Ovi povezionici mogu podvrgnuti konformacijskoj promjeni ili cijepanje u kiselim vrijednostima pH. Na primjer, neki vezerici sa peptidinom koji sadrže histidin ostatke mogu protonirati pri slabom pH, uzrokujući promjenu strukture povezivača i olakšavajući drogu.
Dizajn ne-cijepljivih peptidnih veza
Pored raspršivačkih veza, ne-cijepljivi peptidni veznik takođe imaju svoje prednosti u ADC dizajnu. Non - cijepljivi povezionici ostaju netaknuti dok cijeli ADC internaliziraju ćelije raka i degradira u Lysosomeu. Antitilo - povezivač - lijek se zatim poklapa, oslobađajući lijek - povezivač konjugat. Ovaj pristup može biti koristan u slučajevima kada lijek - povezivač konjugat još uvijek zadržava neke citotoksične aktivnosti.
NašFMOC - Val - CIT - PAB - OhMože se koristiti u sintezi cijepanih i ne-cijepanih veza. FMOC (9 - Fluorenilmetiljoxycarbonyl) grupa je uobičajena zaštitna grupa u sintezi peptida, a Struktura Val - CIT - PAB pruža fleksibilnost u dizajnu veza.
Uključujući ciljanje mog sitnika u vezerice peptida
Drugi način za poboljšanje selektivnosti ADCS-a je uključiti dodatne ciljajuće sitnice u peptidne veze. Ovi moji moji se mogu vezati za određene receptore ili antigene koji su preterani na stanice raka, dodatno poboljšavajući sposobnost ADC-a u cilju.
Na primjer, možemo izmijeniti veznik za peptid s malim molekulom ligadom koji ima visoki afinitet za rak - specifičan receptor. Ovaj ligand - modificirani veznik može povećati obvezujuću specifičnost ADC stanicama raka, što dovodi do efikasnije internalizacije i dostave lijekova.
Linker hidrofiličnost i farmakokinetika
Hidrofiličnost veznika peptida može utjecati i na farmakokinetiku i selektivnost ADC-a. Hidrofilni veineri mogu poboljšati rastvorljivost ADC-a u krvotoku, smanjujući rizik od agregacije i poboljšanja vremena cirkulacije. S druge strane, hidrofobne veze mogu poboljšati internaliziranje ADC ćelija raka.
NudimoDBCO - PEG4 - kiselina, gde je PEG4 (polietilen glikol sa četiri ponavljajuća jedinice) je hidrofilni odstojnik. Grupa DBCO (Dibenzocyclooctyne) može se koristiti za klikovnu reakcije hemije za konjugiranje veznika na antitijelo i lijek. Spacer PEG4 može poboljšati rastvorljivost i farmakokinetička svojstva ADC-a, potencijalno poboljšavajući svoju selektivnost prema stanicama raka.
Optimizacija putem dužine i fleksibilnosti vezanja
Dužina i fleksibilnost veznjaka peptida važni su faktori u ADC dizajnu. Veza koji je prekratak može sterično ometati obvezujući antitijelo na svoj ciljni antigen, dok veznik koji je preduži može dovesti do povećane fleksibilnosti i potencijalne interakcije.
Pažljivo podešavanjem dužine i fleksibilnosti veznjaka za peptid, možemo optimizirati vezivnu afinitet i selektivnost ADC-a. Računarsko modeliranje i in vitro vezivanja za obvezuju mogu se koristiti za prikaz različitih dužina povezivača i konformacije za pronalaženje optimalnog dizajna.
Zaključak
Dizajniranje vezvača peptida za poboljšanje selektivnosti ADC-a prema stanicama raka je složen, ali nagrađivan zadatak. Razmatrajući faktore kao što su dekolbilnost, ciljanje mozga, hidrofiličnosti, dužine i fleksibilnosti, možemo razviti peptidne veze koje poboljšavaju efikasnost i sigurnost ADC-a.
Kao posluživač peptida za ADC dobavljača, posvećeni smo pružanju visokokvalitetnih perptidnih veza koji ispunjavaju različite potrebe naših kupaca u području istraživanja raka i razvoja lijekova. Ako ste zainteresirani za naše proizvode ili želite razgovarati o potencijalnim dizajnu vezanja za vaše ADC projekte, pozivamo vas da nas kontaktirate za nabavku i dalje 洽谈. Radujemo se što ćemo sarađivati s vama da unaprijedite borbu protiv raka.
Reference
- Ducry, L. i panj, B. (2010). Antitijelo - konjugirani lijekovima: povezivanje citotoksičnih opterećenja na monoklonska antitijela. Biokonjugatna hemija, 21 (1), 5 - 13.
- Alley, SC, Okeley, NM i Sentera, PD (2010). Antitijelo - konjugirani lijekovima: Ciljana dostava lijekova za rak. Trenutno mišljenje u hemijskoj biologiji, 14 (3), 529 - 537.
- Shen, BQ, i dr. (2012). Kontrola lokacije pričvršćivanja lijekova u antitijelu - konjugirani lijekovima. Biotehnologija prirode, 30 (2), 184 - 189.